中国药物评价

: 海南省药品再注册技术审查情况分析; 黄冬强, 周津羽, 刘奕娴, 李珍玉; 2025, 42(3): 161-165. doi:magtech-2025-04-14-00001; 摘要 ( null ) PDF (403KB) ( 0 ) 　　; 以我国药品上市后再注册法规体系为研究起点，以时间为轴线，系统回溯我国药品再注册制度从初步规范到精细完善的演变轨迹，旨在明确药品再注册管理的法规框架及其动态调整过程。聚焦海南省近年药品再注册审查的实际情况，以辖区内持有人提交的再注册申报资料为研究对象，依托监管部门审查实践经验，结合实际审查案例，深入剖析了再注册技术审查过程中暴露出的共性问题，如申报资料合规性不足、技术性内容薄弱等。围绕这些问题，结合实际情况揭示其背后成因，从多角度提出改进建议，包括构建药品信息一体化共享平台，建立审评与检查联动机制，实施药品再注册的分级分类管理，以及制定并推广标准化申报模版等。本文旨在帮助药品上市许可持有人规范申报行为、提升申报效率，同时为监管部门实现科学审查、精准监管提供参考。

: 医疗器械临床试验机构项目管理的思考及实践; 莫霞, 李瑶; 2025, 42(3): 166-171. doi:magtech-2025-03-17-00005; 摘要 ( null ) PDF (386KB) ( 0 ) 　　; 医疗器械临床试验是验证拟上市注册医疗器械产品在其正常使用条件下安全性、有效性的关键环节，医疗器械临床试验需在备案的医疗机构中开展，医疗器械临床试验机构作为负责沟通协调、组织实施、监管培训、发展规划的管理部门，基于医疗器械临床试验流程，需做好医疗器械临床试验项目受理及推荐、项目立项评估、项目合同审查、项目启动及实施、医疗器械管理、样本管理、项目质控管理、项目经费管理、项目结题管理、项目档案管理、配合项目相关检查等各项工作，本文通过总结管理实践，分析以上医疗器械临床试验项目流程管理要点，可知医疗器械临床试验机构需要积极采取精细、专业、高效的管理流程，通过有效整合资源、积极沟通协调、快速响应需求、优化服务流程、严格风险管理，才能保证医疗器械临床试验过程规范、科学，助力医疗器械临床试验高质量发展，切实保障和落实医疗器械临床试验申办方、机构、研究者、受试者等相关方的各方权益及需求。

: 基于特征图谱结合化学模式识别的脾氨肽口服冻干粉质量评价; 刘雨浓, 李悦忱, 崔韶婧, 田洁, 邹翩; 2025, 42(3): 172-176. doi:magtech-2025-03-17-00004; 摘要 ( null ) PDF (956KB) ( 0 ) 　　; 目的：建立脾氨肽口服冻干粉特征图谱分析方法，并结合化学模式识别法评价其质量，为其科学鉴定及质量控制提供依据。方法：通过高效液相色谱法（HPLC）建立特征图谱，采用化学模式识别方法中的聚类分析、主成分分析对22批样品（S1~S22）进行分类，同时采用正交偏最小二乘判别分析识别脾氨肽口服冻干粉的关键性成分。结果：依据22批次样品建立了其特征图谱，确定了14个共有峰，并指认了其中4个成分肌苷、酪氨酸、色氨酸、胸腺素β4；特征图谱相似度为0.979~0.993；依据聚类分析及主成分分析将22批样品分为两类，采用正交偏最小二乘判别分析进一步筛选出胸腺素β4等7个质量差异标志性成分。结论：建立的脾氨肽口服冻干粉特征图谱准确度良好，稳定可靠，可为控制和评价其质量提供参考。

: 液质联用法检测延胡索饮片中5种违规添加着色剂; 王劲, 郭衍珩, 周欣; 2025, 42(3): 177-182. doi:magtech-2025-03-17-00003; 摘要 ( null ) PDF (1308KB) ( 0 ) 　　; 目的：建立液质联用法检测延胡索饮片中5种人工着色剂（柠檬黄、日落黄、金橙Ⅱ、金胺O、酸性黄36）。方法：采用高效液相串联质谱（HPLC-MS/MS）法，色谱柱为Aglient Eclipse Plus C18(2.1 mm×100 mm，2.2 μm)，流动相为乙腈-0.02 mol·L-1乙酸铵溶液（梯度洗脱），柱温40 ℃，流速0.3 mL·min-1，电喷雾（ESI）离子源，正、负离子扫描（MRM模式）。结果：柠檬黄、日落黄在0.40~20.00 μg·mL-1范围内，金橙Ⅱ、金胺O、酸性黄36在0.05~2.50 μg·mL-1范围内线性关系良好，线性相关系数r均大于0.99；日落黄、柠檬黄的检出限为0.1 μg·mL-1，金橙Ⅱ、金胺O、酸性黄36的检出限为0.02 μg·mL-1，平均回收率为 89.6% ~97.5%。采用该方法对市售的10批延胡索饮片进行检测，均未检出上述5种人工着色剂。结论：建立的方法具有高特异性和极低检测限，能快速检测延胡索饮片中是否含有非法人工着色剂，可用于延胡索饮片的质量控制。

: UPLC-MS/MS法同时测定清肝健脾颗粒中19个成分的含量; 蔡明宸, 李悦忱, 姜范成, 冷爱晶; 2025, 42(3): 183-189. doi:magtech-2025-06-09-00001; 摘要 ( null ) PDF (1307KB) ( 0 ) 　　; 目的：建立UPLC-MS/MS法同时测定清肝健脾颗粒中山楂、茵陈等11味药材涉及的19种成分含量，提升该制剂质量控制标准。方法：采用Agilent Eclipse Plus-C18色谱柱（100 mm×2.1 mm，1.8 μm），以0.1%甲酸-0.01 mol·L-1甲酸铵（A）-乙腈（B）梯度洗脱（0~20 min，10%→90%B），流速为0.3 mL·min-1，柱温40 ℃。质谱采用Agilent 6460三重四极杆系统（软件A.00.06.37），ESI源正负离子同时扫描，多反应监测（MRM）模式。优化碎裂电压(80~320 V)和碰撞能量(7~36 eV)。结果：19种成分（金丝桃苷、芦丁、乙酰泽泻醇B/C、木犀草素、虎杖苷、丹参素、丹酚酸B、丹参酮ⅡA、大黄素、大黄酚、大黄酸、大黄素甲醚、芦荟大黄素、橙黄决明素、黄芪甲苷、柴胡皂苷A/D、二苯乙烯苷）在20 min内完全分离。线性关系良好（r2＞0.99），线性范围覆盖0.06~321.55 μg·mL-1；精密度、稳定性、重复性试验RSD均＜3.0%；加样回收率96.8%~103.7%（RSD≤2.0%）。3批样品含量测定显示各成分含量范围0.75~267.7 μg·g-1。结论：本方法准确灵敏，检出限达0.08 μg·mL-1、重复性好，20 min内实现多成分同步检测，全面控制组方药材质量，可为清肝健脾颗粒及相关复方制剂质控提供参考。

: 超滤结合UHPLC-UV法测定川楝素在SD大鼠和新西兰兔中的血浆蛋白结合率; 梅赞, 于潜, 殷华锋, 梁基琳; 2025, 42(3): 190-195. doi:magtech-2025-03-30-00001; 摘要 ( null ) PDF (589KB) ( 0 ) 　　; 目的：建立川楝素血浆蛋白结合率的测定方法。方法：采用截止值为10K的超滤管对SD大鼠和新西兰兔血浆中结合型与游离型的川楝素进行分离，以 Waters UPLC BEHC18 (2.1 mm×100 mm，1.7 μm)色谱柱，乙腈-0.1%磷酸(31∶69)流动相进行等度洗脱，流速为 0.3 mL·min-1，柱温为25 ℃，检测波长为 210 nm，进样量为2μL。结果：川楝素在1~50 μg·mL-1内呈现良好的线性关系，定量下限为0.5 μg·mL-1，方法学考察结果均符合要求。SD大鼠血浆中3个浓度川楝素（5、10、20 μg·mL-1）的血浆蛋白结合率分别为(77.01±3.45)%，(81.30±1.34)%，(83.89±2.78)%；新西兰兔血浆中3个浓度川楝素的血浆蛋白结合率分别为(64.09±4.66)%，(71.55±3.16)%，(73.48±3.28)%。结论：在体外川楝素蛋白结合率随着川楝素浓度的升高未呈现浓度依赖性，结合率未受到种属的影响，在SD大鼠和新西兰兔血浆中蛋白结合率差异较小。

: HPLC-SEC法测定中药注射剂中残留大分子蛋白含量的研究; 齐越, 鄢长余, 姜范成, 夏春鹏, 赵月然; 2025, 42(3): 196-199. doi:magtech-2025-05-08-00001; 摘要 ( null ) PDF (585KB) ( 0 ) 　　; 目的：建立高效液相色谱-体积排阻法 (HPLC-SEC)测定中药注射剂中大分子蛋白残留量的检查方法。方法：采用TSK GEL G2000SWxl (7.8 mm×300 mm，5 μm)凝胶色谱柱，以乙腈-0.08%三氟乙酸(5∶95， v/v)为流动相，流速0.8 mL·min-1，柱温35 ℃，检测波长214 nm。结果：选用蛋白对照品血清白蛋白（牛）、溶菌酶、人胰岛素、胸腺肽α1进行方法验证，其分子量分布为66 400~3 108 Da。以溶菌酶为对照品计算中药注射液中大分子蛋白的相对含量，结果显示，溶菌酶在0.381 2~3.812 μg浓度范围内线性关系良好（r＞0.999），精密度、稳定性、重现性良好（RSD≤2.0%）。对5批中药注射剂样品进行测定，其中2批样品检出大分子蛋白残留，含量为25.7 μg·mL-1和32.6 μg·mL-1。结论：建立的HPLC-SEC方法操作简单，灵敏度高，重复性好，适用于中药注射液中大分子蛋白的限量检测，为控制中药注射液质量，提高其临床用药安全性提供了有效手段。该方法可为中药注射剂制备工艺优化和质量标准提高提供参考依据，具有较好的应用价值。

: 血清NLR、TNF-α、D-D联合检测对慢性阻塞性肺疾病患者临床预后的预测价值; 徐迎莉, 李想, 杨建华; 2025, 42(3): 200-203. doi:magtech-2025-03-17-00002; 摘要 ( null ) PDF (294KB) ( 0 ) 　　; 目的：分析血清中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、D-二聚体（D-D）水平联合检测对慢性阻塞性肺疾病（简称“慢阻肺”）患者临床预后的预测价值。方法：选取我院2022年1月-2024年2月收治的200例慢阻肺患者为研究对象，另选取同期健康体检者为对照组（n=200），根据患者住院期间预后生存情况分为预后良好（n=163）与预后不良（n=37）。对比2组临床一般资料及血清NLR、TNF-α、D-D水平；对比不同预后患者临床治疗方式及并发症；Logistic回归分析慢阻肺患者预后不良影响因素；分析血清NLR、TNF-α、D-D水平对预后不良的预测价值。结果：研究组血清NLR、TNF-α、D-D水平显著高于对照组（P<0.05）；预后不良者血清NLR、TNF-α、D-D水平均高于预后良好者（P<0.05）；预后良好者机械通气治疗及肺心病发生占比显著低于预后不良者（P<0.05）；Logistic回归分析显示，机械通气、肺心病及高水平的血清NLR、TNF-α、D-D为患者预后不良的危险因素（P<0.05）；入院时血清NLR、TNF-α、D-D水平联合预测患者预后不良的效能为0.815，最佳敏感度、特异度分别为81.08%、80.37%。结论：慢阻肺患者血清NLR、TNF-α、D-D水平变化可作为评估慢阻肺患者预后的有效指标，其高表达为患者预后不良的危险因素，加强对其跟踪及监测，有利于病情控制。

: 复力捷改善碘乙酸钠引起大鼠骨关节炎及其早期安全性研究; 张佳敏, 吴帅, 王志宇, 童海兵, 庞涛; 2025, 42(3): 204-210. doi:magtech-2025-03-21-00001; 摘要 ( null ) PDF (1501KB) ( 0 ) 　　; 目的：探索复力捷对碘乙酸钠引起的大鼠骨关节炎的改善作用及其早期安全性研究。方法：57只SD大鼠随机分为空白对照组、模型组、复力捷高、中、低剂量组（400、200、100 mg·kg-1）、塞来昔布组（80 mg·kg-1）；以大鼠膝关节注射碘乙酸钠1 d后开始连续灌胃给药21 d。记录每只大鼠的体重变化，并检测其缩足阈值，H&E染色观察各组大鼠膝关节病理损伤并对病理切片进行Mankin评分；检测高剂量给药组大鼠的脏器系数，取血清测定脏器毒性指标变化，并检测膝关节组织中总超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）、丙二醛（Malondialdehyde，MDA）的含量；ELISA检测大鼠膝关节组织中肿瘤坏死因子α（TNF-α）的表达水平。结果：与模型组相比，复力捷高、中、低剂量组均能改善大鼠骨关节炎损伤，其中高剂量给药组的疗效显著，且优于阳性药塞来昔布；高剂量给药组能显著拮抗碘乙酸钠造模后引起的SOD活性下降及MDA含量的升高，并降低膝关节组织中TNF-α的表达水平；通过测量高剂量给药组各脏器系数、毒性指标结果发现，复力捷并无明显体内毒性。结论：复力捷可有效地改善碘乙酸钠引起的大鼠骨关节炎，其作用可能与抗炎抗氧化有关，且此药对大鼠无毒副作用，安全性良好。

: 人生长激素-Fc融合蛋白注射液与不同种属生长激素受体及Fc受体结合力及同源性研究; 尉建, 李卓男, 徐晓明, 高健, 马媛媛, 张宇, 刘云南; 2025, 42(3): 211-217. doi:magtech-2025-03-19-00001; 摘要 ( null ) PDF (2655KB) ( 0 ) 　　; 目的：旨在测定人生长激素-Fc融合蛋白注射液（recombinant human growth hormone-Fc fusion protein， rhGH-Fc）与不同种属（人、食蟹猴、犬、大鼠、小鼠）生长激素受体（growth hormone receptor， GHR）的结合力，并通过动力学参数分析，为非临床研究中动物模型的选择提供科学依据。方法：采用表面等离子共振（surface plasmon resonance， SPR）技术，利用Biacore 1K分子互作仪进行多循环动力学检测。实验采用氨基偶联法将GHR以及Fc受体（neonatal Fc receptor，FcRn）固定至CM5芯片表面，经偶联优化后，检测rhGH-Fc与不同种属GHR及FcRn的结合动力学参数，包括结合速率常数（ka）、解离速率常数（kd）及平衡解离常数（KD），采用捕获法进行亲和力分析。数据分析使用BiacoreInsight Evaluation软件完成。并通过NCBI数据库及SnapGene等工具，进行氨基酸序列同源性及进化树分析。结果：实验结果显示，rhGH-Fc与人及食蟹猴GHR和FcRn的结合力较高，而与大鼠结合力较低。结合动力学参数表明，食蟹猴受体与人类最为相似，验证其作为非临床研究相关动物模型的合理性。氨基酸序列同源性分析显示，恒河猴和食蟹猴生长激素（growth hormone， GH）与人类的同源性均为96.31%，GHR分别为94.2%和94.67%；犬、大鼠、小鼠GH同源性较低，分别为67.47%、64.98%和66.82%。IgG4 Fc段及FcRn区域的分析表明，恒河猴和食蟹猴与人类IgG4 Fc的同源性较高，分别为89%和87%，而FcRn同源性，恒河猴和食蟹猴分别为88%和89%，犬较低（77%），大鼠和小鼠最低（68%）。进化树分析显示，食蟹猴和恒河猴与人类亲缘性最高，犬次之，大鼠和小鼠亲缘性最远。结论：rhGH-Fc在食蟹猴中的结合动力学特征与人类高度相似，支持其作为非临床研究相关种属的合理性。相比之下，大鼠因GHR和FcRn结合力较低，不适合作为模拟人类药效和药代动力学的理想模型。本研究为非临床研究中动物模型的选择提供了重要参考依据。

: 地舒单抗联合阿仑膦酸钠对原发性骨质疏松患者骨密度及骨代谢指标的影响; 顾荣君, 范高霞, 袁明月; 2025, 42(3): 218-221. doi:magtech-2025-03-17-00001; 摘要 ( null ) PDF (287KB) ( 0 ) 　　; 目的：探讨地舒单抗联合阿仑膦酸钠对原发性骨质疏松患者骨密度及骨代谢指标的影响。方法：选取我院113例原发性骨质疏松患者（2023年1月至2024年8月）进行回顾性分析，依照治疗方案分为对照组（57例）、观察组（56例）。对照组采用阿仑膦酸钠，观察组在上述基础上采用地舒单抗。比较2组临床疗效、骨密度、骨代谢指标[血清骨钙素（BGP）、骨碱性磷酸酶（BAP）、Ⅰ型胶原交联C-末端肽（CTX）]、炎性因子[白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF-α）]、不良反应发生率。结果：治疗后，观察组临床疗效高于对照组（P<0.05）；治疗后，观察组髋部、股骨颈、腰椎正位L2-L4骨密度高于对照组（P<0.05）；治疗后，观察组BGP、BAP、CTX、IL-1、IL-6、TNF-α低于对照组（P<0.05）；治疗期间2组不良反应发生率无显著差异（P＞0.05）。结论：地舒单抗联合阿仑膦酸钠应用于原发性骨质疏松患者，可提高临床疗效，增加骨密度，改善骨代谢，减轻炎性反应，且安全性良好。

: 喜炎平注射液联合无创呼吸机通气对伴有Ⅱ型呼吸衰竭慢性阻塞性肺疾病患者肺功能及血清炎症介质水平的影响; 李旭东, 李清贤, 姚凤佳; 2025, 42(3): 222-226. doi:magtech-2025-01-26-00003; 摘要 ( null ) PDF (314KB) ( 0 ) 　　; 目的：探讨喜炎平注射液联合无创呼吸机通气对伴有Ⅱ型呼吸衰竭慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者肺功能及血清炎症介质水平的影响。方法：选取我院2021年8月至2024年10月收治的伴有Ⅱ型呼吸衰竭COPD患者150例，根据随机数字表法分为两组，各75例。对照组采用常规治疗+无创呼吸机通气治疗，观察组在对照组基础上增加喜炎平注射液治疗。比较两组临床疗效、肺功能[第1秒用力呼气容积（FEV1）、用力肺活量（FVC）、呼气峰值流速（PEF）]、血气分析指标[动脉血二氧化碳分压（PaCO2）、动脉血氧分压（PaO2）、动脉血氧饱和度（SaO2）、pH值]、血清炎症介质水平[白细胞计数（WBC）、降钙素原（PCT）、可溶性髓系细胞触发受体-1（sTREM-1）、C反应蛋白（CRP）]及不良反应发生情况。结果：观察组总有效率92.00%高于对照组78.67%（P<0.05）；组间不良反应比较无明显差异（P＞0.05）；治疗后观察组的FEV1、FVC、PEF均高于对照组（P<0.05）；两组治疗后的PaCO2均降低，PaO2、SaO2、pH值均上升，其中观察组改善幅度更大（P<0.05）；与对照组比较，观察组治疗后的WBC、PCT、sTREM-1、CRP更低（P<0.05）。结论：喜炎平注射液联合无创呼吸机通气治疗伴有Ⅱ型呼吸衰竭COPD患者的效果明显，不仅可有效改善肺功能及血气分析指标，还可减轻炎症反应，且具有安全性。

: 参芪降糖颗粒联合司美格鲁肽对2型糖尿病患者血糖波动及血清炎症因子水平的影响; 程善升, 杨晓煜, 张乐, 张超; 2025, 42(3): 227-231. doi:magtech-2025-01-26-00002; 摘要 ( null ) PDF (319KB) ( 0 ) 　　; 目的：观察参芪降糖颗粒联合司美格鲁肽对2型糖尿病（T2 DM）患者血糖波动及血清炎症因子水平的影响。方法：选取2022年3月至2024年5月收治的94例T2 DM患者为研究对象，随机分为2组（联合组、参照组），各47例。参照组给予司美格鲁肽治疗，联合组给予司美格鲁肽+参芪降糖颗粒治疗。对比2组治疗后临床疗效，治疗前后空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 hPG）、中医证候积分、日间血糖平均绝对差（MODD）、糖化血红蛋白（HbA1c）、血糖标准差（SDBG）、平均血糖波动幅度（MAGE）、最大血糖波动幅度（LAGE）、胰岛素β细胞功能指数（HOMA-β）、白细胞介素（IL）-6、胰岛素β细胞抵抗指数（HOMA-IR）、肿瘤坏死因子（TNF）-α、IL-1β、C反应蛋白（CRP）及治疗期间不良反应。结果：联合组临床疗效95.47%高于参照组82.98%（P<0.05）；治疗后联合组2 hPG、中医证候积分、FPG、HbA1c水平均低于参照组（P<0.05）；联合组治疗后SDBG、MODD、LAGE、MAGE水平低于参照组（P<0.05）；治疗后联合组HOMA-IR低于参照组，HOMA-β高于参照组（P<0.05）；治疗后两组TNF-α、IL-1β、CRP、IL-6水平降低，其中联合组低于参照组（P<0.05）；2组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。结论：参芪降糖颗粒联合司美格鲁肽治疗T2 DM效果显著，可降低血糖水平，改善临床症状，抑制炎症反应。

: 茵芪肝复颗粒联合异甘草酸镁治疗乙肝肝硬化患者的临床效果观察; 黄晶晶, 李世坤, 王玉军; 2025, 42(3): 232-235. doi:magtech-2025-02-19-00001; 摘要 ( null ) PDF (300KB) ( 0 ) 　　; 目的：观察茵芪肝复颗粒联合异甘草酸镁治疗乙肝肝硬化（HBC）的临床效果。方法：选取2021年3月至2022年7月某院75例HBC患者，根据治疗方案不同分为对照组、观察组。其中予以异甘草酸镁的38例为对照组，予以茵芪肝复颗粒联合异甘草酸镁的37例为观察组。比较2组临床疗效、不良反应发生率和治疗前、治疗3个月后肝功能、相关血清因子水平。结果：观察组临床总有效率为91.89%高于对照组的73.68%（P<0.05）；治疗3个月后，观察组丙氨酸氨基转移酶（ALT）、总胆红素（TBIL）、天门冬氨酸氨基转氨酶（AST）水平低于对照组（P<0.05）；治疗3个月后，观察组超敏C反应蛋白（hs-CRP）、肿瘤坏死因子（TNF）-α、晚期蛋白氧化产物（AOPP）、总抗氧化能力（TAOC）水平低于对照组（P<0.05）；2组不良反应发生率组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。结论：茵芪肝复颗粒联合异甘草酸镁治疗HBC疗效显著，可改善肝功能，抑制体内炎症因子水平，缓解氧化应激损伤。

: 处方前置系统联合药学服务对老年患者药品处方监管的应用及思考; 陈家浩, 王世玉, 邹玉, 易文燕, 黎晨辉; 2025, 42(3): 236-240. doi:magtech-2025-01-26-00001; 摘要 ( null ) PDF (361KB) ( 0 ) 　　; 目的：为慢病高龄老年人群临床合理用药和处方前置审核规则库精细化、专科化管理提供参考依据。方法：采用单中心回顾性队列研究方法，基于Beers（2023年版）和STOPP/START（第3版）标准评价潜在不适当用药（PIM）和用药遗漏（POMs）的数量、处方药物总数。采用R语言比较临床用药回顾（CMR）组，处方前置审核（PPRs）组和联合药学服务（PPRs+SPC）组间差异。结果：共纳入了180例患者，每组60例，平均年龄83岁，性别比0.41；3组比较入/出院药品PIMs未有减少。与CMR相比，PPRs组药物品种数增加（P=0.04）；PPRs+SPC组入/出院医嘱开出POMs人数显著降低（P<0.05），出院POMs药品数显著降低（P=0.01），出/入院POMs差异减少与开展的处方前置和联合药学服务的活动显著相关（P<0.05）；与PPRs相比，PPRs+SPC组入/出院药品POMs数和POMs人数均得到显著降低（P=0.01）。PPRs+SPC组更多地减少心血管药物相关POMs（P=0.01）。结论：处方前置系统和药学服务并没有减少PIMs的数量，但其可帮助临床医生更好地使用药物，特别是心血管药物，降低已知疾病的进展和死亡风险。